铁氨基自由基的位点选择性芳烃 C–H 胺化！
均聚芳族取代是芳烃C-H官能化的一种有利策略，具有许多重要的合成应用。然而，尽管取得了显着的进步，对位点选择性的控制仍然是一个艰巨的挑战。
鉴于此，南开大学王飞研究员与天津大学党延峰教授报告了使用铁氨基自由基对各种电子不同的芳烃进行统一的高度位点选择性芳烃C-H胺化。与传统使用的以氮为中心的自由基不同，金属负载的氨基自由基与芳烃底物中的各种固有官能团具有普遍的吸引力相互作用，通过底物螯合产生非凡的区域选择性。重要的是，这种方法能够克服极性和空间效应的固有影响，这些影响通常决定均解芳族取代中的区域化学控制，从而实现高位点选择性。广泛的适用导向基团使该方法成为简化各种重要苯胺结构单元和药物合成的强大工具，并允许对结构多样的药物和其他生物活性分子进行后期C-H胺化。相关研究成果以题为“Site-selective arene C–H amination with iron-aminyl radical”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。
【反应进展】
均相芳香取代（HAS）是在有机合成中发挥重要作用的一类反应。这种策略在（杂）芳烃C-H官能化中的应用引起了广泛的兴趣。一般来说，位置选择性是由芳烃底物和传入自由基的极性和空间效应的相互作用决定的。然而，当C-H底物中有多个位点来拦截自由基时，获取单一区域异构体仍然具有挑战性（图1a）。同时，苯胺（芳基伯胺，ArNH 2）是制备药物、农用化学品和有机材料的重要合成中间体（图1b）。
作者报告了一种利用铁氨基自由基进行高度邻位选择性芳烃C-H胺化的统一方法，不管芳环的固有电子和空间性质如何，该方法可由不同的固有官能团引导（图1c）。该方法的合成实用性通过直接获得许多药物相关中间体和生物活性分子以及药物分子的后期C-H胺化来展示。
图 1. 用于芳烃 C-H 官能化的位点选择性 HAS 的背景和本文设计
【与现有方法的位点选择性比较】
作者首先确定了目前基于自由基介导的HAS方法用于芳烃C–H胺化。1在现有芳烃C-H胺化条件下的反应得到了低选择性区域异构体混合物的产物（图2a），在不同的反应条件下进一步检查了四种具有不同电子特性的芳烃底物（图2b）。结果与亲电芳族取代反应中通常观察到的位点选择性一致，并且与铵基的高亲电性质一致。作为比较，乙酰苯胺（5）、苯甲酰胺（7）和2-苯基乙酰胺（11）在当前条件下的反应以良好的产率和一致的高邻位选择性提供了相关苯胺（图2b）。
图 2. 优化条件和与现有方法的位点选择性比较
【机理研究】
在目前条件下观察到的独特的位点选择性表明了一种不同于现有方法的机制。使用5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）作为自旋陷阱进行电子顺磁共振实验以探测反应中的自由基中间体（图3a）。NH 2-DMPO加合物13是在氨基自由基(·NH 2)正式加成到DMPO后生成的。此外，将顺式和反式己-3-烯醇(14)置于胺化条件下，用C=C双键截断假定的自由基胺化中间体，得到氮丙啶15作为主要产物；芳烃C-H氨基化被显着抑制（图3b）。这些结果与在当前反应条件下这两种烯烃之间不存在异构化相结合，符合自由基介导的逐步氮丙啶化过程。作者进一步通过调节侧链部分证明了芳烃底物中基本官能团的重要性（图3c）。此外，在标准条件下存在螯合添加剂（例如水、甲醇、氯阴离子和辅助配体）时观察到有害影响（图3d）。最后，辅助配体的特性显着影响反应性和区域选择性。总的来说，这些实验机制研究为关于铁氨基自由基的中介作用及其控制位点选择性的能力的假设提供了初步支持。值得注意的是，配体效应还鼓励作者使用手性配体检查2,2-二苯乙醇16的去对称作用，初步试验的e.e.值为34%（图3e）。
图 3. 机理研究
利用理论计算来进一步了解反应机制。(N-1)配位八面体Fe(II)配合物Int.1被认为是基态下最稳定的物质，并将其作为构建反应路径的起点（图4）。Int.1 经历了轻松的金属到配体的单电子转移以及 ON 键的断裂，最终转化为 Fe(III)-氨基自由基中间体 Int.2。 自旋群体分析揭示了氮中心的显着自旋密度(0.48)，表明连接的NH 2基团的自由基性质(•NH 2；图4)。 亲电NCR通过TS-o攻击苯基部分的邻位，生成σ-复合物Int.3（ΔG ǂ =4.3 kcal mol –1，其中ΔG ǂ 是活化自由能）。 最后，羧酸盐促进的分子内氢原子转移与配体到金属的单电子转移相结合，产生了三氟甲磺酸铵的邻位产物，其放能量为 47.8kcalmol –1，能垒为 10.2kcalmol – 1（图4）。
图 4. 建议的反应路径和计算的能量
【反应拓展】
作者进一步拓展了芳烃 C-H 胺化的底物范围（图5），还检查了具有多于一组与官能团邻位的 C-H 键的底物（图 5b）。这些卓越的表现也鼓励作者探究相对复杂分子的后期 C-H 胺化（图 5b）。最后，C-H 胺化对复杂分子的适应性，加上苯胺的方便转化，允许对受保护的米那普仑进行后期修饰。
图 5. 反应范围
【综合效用】
图2和图5所示的结果表明，该反应可以作为从易于获得的芳烃C-H底物制备苯胺的通用方法，具有广泛的底物范围、优异的邻位选择性和良好的官能团耐受性。此外，该方法很容易扩大规模，而不会对产率或区域选择性产生有害影响。该方法的官能团耐受性还允许在C-H胺化后方便地获得各种药学相关的杂环（图6a）。通过直接获得药学相关中间体和生物活性分子，进一步证明了本发明的C-H胺化的合成效用（图6b）。
图 6. 综合效用
【结论】
本文结果表明：铁-氨基自由基介导的铁催化HAS反应能够实现通用且高度邻位选择性的芳烃C-H胺化，从而提供结构多样的苯胺。该方法具有广泛的底物范围，从简单的芳香结构单元到复杂的生物活性分子，包括富电子芳烃和缺电子芳烃。这种方法充分克服了由电子和空间效应决定的内在区域化学控制，将NH2基团合并到以前无法到达的位点。作者预计这种定向的、金属支持的自由基介导的HAS策略将在目前的胺化反应之外找到合成应用，并在有机合成和药物化学中广泛应用。
来源：高分子科学前沿
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