2年多 5 篇nature，入选nature十大人物，曹雪涛院士之子曹云龙，专注免疫学领域，持续深耕！
2024-09-29
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2024 年 8 月 26 日科学探索奖公布，共计 49 人获奖，每位奖金 300 万，可自由支配。而来自北京大学的曹云龙就是其中一位。他还有另一个身份就是中国工程院院士曹雪涛教授之子，同时还是哈佛大学博士，国家「优青」，曾师从单分子生物物理化学的奠基人之一谢晓亮院士。而且曹云龙教授还是位 90 后！如此优秀的履历，成就「父子双院士」的佳话也将在不远的将来实现。
左：曹云龙 右：曹雪涛曹云龙教授现任研究员、博士生导师，2014年本科毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专业，2019年获得哈佛大学化学博士学位，同年8月回到北京大学任职。在哈佛大学攻读博士学位期间，他转向了单细胞组学，尤其是甲基化研究及测序技术的开发。新冠疫情爆发，这不仅改变了世界，也促使他调整了研究方向。面对全球公共卫生危机，他果断将研究重心转向新冠病毒的免疫应答机制。并入选《Nature》杂志公布的2022年度十大人物（Nature's 10）榜单中，也是当年唯一入选的中国科学家。《Nature》杂志这样介绍：“曹云龙：新冠预测者（COVID-predictor)，帮助追踪新冠病毒的演化，并预测了导致新变异株产生的重要突变。”新冠疫情暴发以来，曹云龙与团队成员围绕着新冠病毒免疫逃逸及其演化变异的分子特征展开系统性研究，其中有关新冠中和抗体药物研制和奥密克戎株免疫逃逸机制的创新性研究结果为抗击疫情做出了重要贡献，以第一作者或共同通讯作者在Nature、Cell等杂志发表10余篇论文。作为本土培养的免疫学界标杆人物，曹雪涛17岁就读于第二军医大学，26岁博士毕业。两年后，曹雪涛破格晋升为当时我国最年轻的医学教授，32岁晋升为博士生导师，33岁担任全军免疫与基因治疗重点实验室主任，41岁成为当时最年轻的中国工程院院士。同时，还是美国国家医学科学院外籍院士、德国科学院外籍院士、法国医学科学院外籍院士、英国医学科学院外籍院士，国际欧亚科学院院士等6院院士。曹雪涛院士长期从事免疫学研究，在免疫信号传导、免疫调节和免疫治疗等领域取得了一系列重要成果。曾任北京协和医学院校长和南开大学校长，从2001年2011年连续11年入选全国优博指导教师，被称为“最牛博士研究生导师”。以通讯作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、Cancer Cell等发表SCI论文260余篇，以第一完成人获国家自然科学二等奖1项 ，上海市科技进步一等奖2项、上海市自然科学一等奖4项。2019年11月，曹雪涛多篇文章被质疑造假。实际上，曹云龙教授近一年多的产出成果也是非常丰硕，光 Article Research 就有两篇Nature，两篇Nation Science Review（NSR），一篇PANS。下面笔者就为大家详细介绍一下曹云龙教授在近两年在 SARS-CoV-2 领域所作出的卓越成绩。北京大学曹云龙教授 & 中国食品药品检定研究院王佑春教授 & 北京大学谢晓亮院士，发表研究论文：Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution题目：印记的 SARS-CoV-2 体液免疫诱导 Omicron RBD 进化趋同研究发现 Omicron 变体的持续进化导致了多个变异株的同时出现，这些变异株在 RBD（受体结合域）上的突变趋于一致，能够逃避中和抗体药物和康复期血浆的中和作用
BQ.1.1.10、BA.4.6.3、XBB 和 CH.1.1 是测试中最具抗体逃逸能力的毒株。
通过深度突变扫描（DMS）分析，可以准确推断趋同 RBD 突变，并且可以通过构建的趋同假病毒突变体预测 BA.2.75 和 BA.5 亚变体的进化趋势。
当前的群体免疫和 BA.5 疫苗加强针可能无法有效预防 Omicron 趋同变异株的感染。
结论：Omicron 变体的多个子变体在受体结合域（RBD）上的突变汇聚在几个热点上，这些突变能够导致病毒逃避中和抗体药物和康复期血浆的中和作用。当前的群体免疫和 BA.5 疫苗加强针可能无法有效预防 Omicron 变异株的感染。北京大学曹云龙教授，发表研究论文：Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting题目：反复接触奥密克戎变异株克服了原始 SARS-CoV-2 的免疫印记通过重复使用奥密克戎变异株进行加强免疫，可以有效减轻由原始株（WT）疫苗接种引起的免疫印记，从而提高对奥密克戎变异株的抗体反应。
在小鼠模型中，单次奥密克戎加强免疫的效果受到限制，尤其是当使用与 WT 抗原性差异较大的变异株（如 XBB）时。通过第二次奥密克戎加强免疫，可以显著提高针对相应变异株的中和抗体滴度。
在人类中，重复的奥密克戎感染能够减轻由 WT 疫苗接种引起的免疫印记，并在血浆和鼻粘膜中产生广泛的中和反应。
通过对 781 个受体结合域（RBD）靶向的单克隆抗体进行突变分析，发现两次奥密克戎暴露可以诱导产生大量成熟的奥密克戎特异性抗体，并在一定程度上克服了免疫印记。
结论：重复奥密克戎变异株暴露能显著减轻由原始病毒株疫苗接种引起的免疫印记，两次奥密克戎加强免疫可提高对奥密克戎变种的中和抗体反应，促进了奥密克戎特异性抗体的成熟和多样性，有助于开发更有效的COVID-19 疫苗策略。瑞典卡罗林斯卡医学院潘嫱院士 & 北京大学谢晓亮院士 & 北京大学曹云龙教授，发表研究论文：Conversion of monoclonal IgG to dimeric and secretory IgA restores neutralizingability and prevents infection of Omicron lineages题目：将单克隆 IgG 转换为二聚体和分泌型 IgA 恢复了对奥密克戎变异株的中和能力并防止感染杂志：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica（PNAS）结论：将单克隆 IgG 抗体转化为二聚体和分泌型 IgA 抗体，以增强对 Omicron 变种的中和能力，并在小鼠模型中展示了通过鼻喷方式提供保护的效果。中科院感染与免疫重点实验室王祥喜教授 & 北京大学曹云龙教授 & 英国剑桥大学 Ravindra Kumar Gupta教授 & 中国医学科学院王佑春教授，发表研究论文：Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2 fitness for human adaptationthrough structural plasticity题目：SARS-CoV-2 棘突蛋白 N354 糖基化通过结构可塑性增强 SARS-CoV-2 对人类的适应性杂志：Nation Science Review（NSR）
通过 BA.2.86 亚系获得的 N354 位点的糖基化，作为受体结合域 (RBD) 构象控制元素，能够减弱病毒的传染性。
N354 糖基化不仅增强了 Spike 蛋白的切割效率，还提高了细胞间的融合能力，特别是逃避了一部分抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）抗体。
单一的 Spike 氨基酸糖基化事件通过多种机制为人类提供了选择性优势，包括在混合免疫背景下降低免疫原性。这意味着 N354 糖基化可能通过减少免疫反应来帮助病毒在宿主体内更好地适应和传播。
结论：SARS-CoV-2 的棘突蛋白上的 N354 位点糖基化可改变棘突蛋白的构象来降低病毒的传染性。此外，N354 糖基化还改善了 Spike 蛋白的切割和细胞间融合能力，并在混合免疫背景下降低了病毒的免疫原性，帮助病毒逃避免疫反应。中国科学院大学李明锟教授 & 北京大学曹云龙教授，发表研究论文：Distinct SARS-CoV-2 populational immune backgrounds tolerate divergentRBD evolutionary preferences题目：不同的 SARS-CoV-2 群体免疫背景耐受不同的 RBD 进化偏好杂志：Nation Science Review（NSR）在中国流行的 BA.5.2.48、BF.7.14 和 BA.5.2.49 变异株的 RBD 区域出现的突变比其他国家更为分散，且在不同表位上的分布更为均匀。
中国流行的变异株的 RBD 区域突变导致了更高的血管紧张素转换酶 2（ACE2）结合亲和力和较低的免疫逃逸潜力。
尽管中国出现了许多免疫逃逸变异株，但直到 XBB 变异株的到来，具有更强免疫逃逸能力的它才取代了所有流行变异株。这表明中国不断变化的免疫背景导致了对 SARS-CoV-2 的不同进化压力。
结论：中国特有的 SARS-CoV-2 变异株在不同免疫背景下的进化，发现与全球其他地区的变异株相比，中国的变异株显示出较低的免疫逃逸能力和较高的受体结合亲和力，且在中国的免疫压力相对较弱。2022年12月19日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京昌平实验室曹云龙研究员、谢晓亮教授，中国食品药品检定研究院王佑春研究员为论文联合通讯作者在全球顶级科研期刊《Nature》发表了题为“Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution”的研究论文。科研团队系统地探究了新冠病毒受体结合域（RBD）“趋同演化”的机制，并前瞻性地对病毒未来突变演化方向进行了预测，为广谱疫苗和抗体药物的设计与研发提供了宝贵的理论与数据支持。2022年6月17日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、昌平实验室谢晓亮、曹云龙，北京大学生命科学学院肖俊宇、中国科学院生物物理所王祥喜、中国食品药品检定研究院王佑春、南开大学沈中阳为论文联合通讯作者在全球顶级科研期刊《Nature》发表了题为“BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection”的研究论文。发现奥密克戎突变株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亚型呈现出更强的免疫逃逸能力，并且对奥密克戎BA.1感染者康复后血浆出现了显著的中和逃逸现象。2021年12月23日，北京大学谢晓亮、曹云龙，中国食品药品检定研究院王佑春、北京大学生命科学学院肖俊宇、中科院生物物理研究所王祥喜为该文章的共同通讯作者在全球顶尖科研期刊《Nature》发表了题为“Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies”的研究论文。北京大学曹云龙、王菁、简繁冲、肖天贺、宋玮良、阿依江、中国食品药品检定研究院黄维金为文章的共同第一作者。
文章显示，在9个中和抗体药物中，能有效中和奥密克戎株的两个抗体分别是VIR-7831以及DXP-604，IC50值分别为0.181μg/mL和0.287μg/mL，然而效力(与对原始株和德尔塔株的相比)显著降低。VIR-7831中和抗体由英美两家公司联合研发；DXP-604中和抗体由北京大学谢晓亮团队等联合研发。中和抗体注射液DXP-604已被批准在北京地坛医院作为同情紧急治疗用药，患者平均仅需12天即核酸转阴，且无一人转为重症，治愈时间大幅缩短。“北京这组病人共39位，平均54岁，年龄相对来讲是比较高的，但他们比此前没有用DXP-604治疗的平均年龄33岁的海外输入病例康复得还要快。这说明我们抗病毒药的疗效是相当显著的。”谢晓亮教授告诉记者。此外，该团队研究发现，非典康复者体内的部分中和抗体对奥密克戎株具有极高活性。这对于研制针对奥密克戎株与未来变异株的新一代疫苗及中和抗体药物，具有极其关键的指导意义。在此次发表的文章中，亦建议未来聚焦针对泛非典相关冠状病毒的中和抗体，开展疫苗与抗体药物的研制。曹云龙教授在近两年内，文章高产且质量相当高，所从事的领域也着眼于 SARS-CoV-2。同各领域的专家通力合作，不断创出新作。期待曹云龙教授在未来能给我们大家带来 SARS-CoV-2 更多、更具有颠覆性的研究！曹云龙，国家「优青」，研究员、博士生导师，2014 年本科毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专业，2019 年获得哈佛大学化学博士学位，师从谢晓亮教授，同年8 月回国入职北京大学，围绕 B 细胞免疫应答、特异性抗体的结构与功能等开展了系统性研究，以第一作者、共同通讯作者在顶级等期刊发表多篇论文，相关研究成果获评2022 年度中国科学十大进展、2022 年度中国生命科学十大进展。Cao Y, Shen Z, Wang Y, Xie XS. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity inducesconvergent Omicron RBD evolution. Nature. 2023 Feb.Yisimayi A, Xie XS, Wang Y, Cao Y. Repeated Omicron exposures overrideancestral SARS-CoV-2 immune imprinting. Nature. 2024 Jan.Marcotte H, Cao Y, Xie XS, Pan-Hammarström Q. Conversion of monoclonalIgG to dimeric and secretory IgA restores neutralizing ability and preventsinfection of Omicron lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jan.Liu P, Gupta RK, Cao Y, Wang X. Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2fitness for human adaptation through structural plasticity. Natl Sci Rev.2024 Jun.Ma W, Jian F, Cao Y, Li M. Distinct SARS-CoV-2 populational immune backgroundstolerate divergent RBD evolutionary preferences. Natl Sci Rev. 2024 Jun.https://www.nature.com/articles/s41586-021-04385-3https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-yhttps://www.nature.com/articles/s41586-022-05644-7来源：综合自丁香学术、北京大学生物医学前沿创新中心、科研大匠等。内容仅做学术分享之用，版权归原作者所有，若涉及侵权等行为，请联系我们删除，万分感谢！
